Naukowcy z University of Pennsylvania (USA) odkryli molekularny łącznik między dwoma głównymi szlakami rozkładu białek i wykorzystali go do zapobieżenia powstawaniu choroby neurodegeneracyjnej w modelu zwierzęcym. Pracę publikuje “Nature“.

Wiele chorób neurodegeneracyjnych pojawiających się w miarę starzenia się organizmu jest związanych z odkładaniem się w komórkach nerwowych złogów nieprawidłowo wykształconych białek. Może to wskazywać na wadliwe działanie komórkowej maszynerii związanej z utylizacją, czyli pozbywaniem się źle uformowanych i zbędnych protein.

Komórki posiadaja dwa główne systemy rozkładające białka. Jeden z nich to szlak ubikwityna-proteasomy. Enzymy w tym szlaku oznaczają niechciane białka za pomocą ubikwityny, które są następnie transportowane do proteasomu i tam rozkładane na czynniki pierwsze. Inną możliwością jest autofagia (zwana również autofagozytozą) powiązana z lizosomami - niewielkimi (0,05-0,5 μm) pęcherzykami otoczonymi błoną komórkową i zawierającymi enzymy rozkładające białka, kwasy nukleinowe, węglowodany i tłuszcze.

“Jednym z dogmatów biologii komórkowej było dotychczas to, że obydwa systemy choć przeznaczone do tego samego, wykonują swą pracę jadąc po dwóch różnych torach“, tłumaczy J. paul Taylor, profesor neurologii na University of Pennsylvania. Badania jego zespołu wykazały, że obydwa tory moga się przecinać, a kluczową rolę odgrywa tutaj białko HDAC6.

Badacze posłużyli się modelem zwierzęcym, w którym wyłączyli poprzez mutację w muszcze owocowej gen odpowiedzialny za powstawanie proteasomu. Posłużyli się muszką, ponieważ jej oczy są silnie unerwione i mogą służyć jako substytut mózgu przy obserwacji chorób neurodegeneracyjnych. Naukowcy odkryli, że aktywując w różny sposób system lizosomalny wykorzystując w tym celu rapamycynę, zachodziła ochrona komórek nerwowych przed degeneracją. Nagromadzone złogi wadliwych białek zostały usunięte z komórek za pomocą lizosomów.

Naukowcy następnie przeprowadzili screening genów, które mogły brać udział w autofagocytozie. Ich uwagę zwrócił gen HDAC6, o którym wiadomo, że powstające w wyniku jego ekspresji białko przyłącza się do białek, które uległy ubikwitynacji. Ponadto grupa prof. Taylor’a wykazała, że gdy gen HDAC6 jest wyłączony, indukcja autofagozytozy nie chroni przed rozwojem choroby w oczach muszki owocowej. Nadekspresja HDAC6 przy jednoczesnym wyłączonym proteasomie prowadziła do usuwania złogów białkowych.

W związku z tym badcze sugerują, że poziom białka HDAC6 może regulować odkładanie się nieprawidłowych białek i rozwój chorby neurodegeneracyjnej. Gdy proteasom nie działa w komórce prawidłowo, nadekspresja HDAC6 może włączać autofagię. “W ten sposób HDAC6 łączy obydwa systemy“, podsumowuje prof. Taylor

hlbiotech

źródło: University of Pennsylvania

———————————
Oryginalna publikacja: Udai Bhan Pandey et al., “HDAC6 rescues neurodegeneration and provides an essential link between autophagy and the UPS”, ature 447, 860-864 (14 June 2007), doi:10.1038/nature05853;