Nowe wyniki badań opublikowane w “Nature Genetics” pokazują, że powszechne choroby są często spowodowane mutacjami w regionach kontrolujących aktywność genów, a nie kodujących białko.

Wyniki pochodzą z badań the Wellcome Trust Sanger Institute (Wielka Brytania), w których analizie poddano aktywność prawie 14 tys. genów z 270 próbek DNA zebranych w projekcie HapMap. Autorzy prac sprawdzili 2,2 mln. wariancji sekwencji DNA (SNP) aby sprawdzić które z nich wpływają na aktywność genów.

Okazało się, że aktywność ponad 1300 genów była zależna od zmian w sekwencji DNA w regionach przewidzianych jako potencjalnie zaangażowane w aktywność genów (regiony te są położone na ogół blisko lub zupełnie poza regionami kodującymi białko).

“Sądzimy, że warianty regionów regulatorowych dużo silniej wpływają na wywołanie złożonych chorób niż mutacje zmieniające sekwencję białka“, wyjaśnia Dr Manolis Dermitzakis, z the Wellcome Trust Sanger Institute. “To pierwsze badania na tak dużą skalę, a ich wyniki potwierdzają nasze przeczucia na temat natury mutacji dotyczących cech złożonych. Jednym z wyzwań analiz na tak szeroką skalę, które miały powiązać mutacje DNA z chorobami było określenie jak mutacje wywołują chorobę: nasze badania pomogą zrozumieć ten proces, co będzie dużym krokiem w stronę poprawy opieki medycznej dzięki analizom genetycznym.”

Wcześniejsze analizy rzadkich, jednogenowych chorób jak mukowiscydoza czy anemia sierpowata skupiały się głównie na zmianach w regionach kodujących białka. Z pomocą projektu HapMap i analiz na szeroką skalę naukowcy mogą badać rolę regionów, które regulują aktywność wielu tysięcy genów.

W projekcie HapMap założono kultury komórkowe od uczestników z 4 populacji jak również dla kilku próbek uwzględniono informacje na temat rodzin, co miało pomóc w zrozumieniu mechanizmów dziedziczenia mutacji genetycznych. Grupa naukowców użyła tych danych aby przeanalizować aktywność genów w kulturach komórkowych oraz aby powiązać to ze zmianami na poziomie sekwencji DNA.

“Stworzyliśmy źródło informacji gotowe do użycia przez badaczy zajmujących się mapowaniem mutacji determinujących cechy złożone. Powiązane regiony można skorelować z cechami charakterystycznymi regionów regulatorowych wpływających na ekspresję genów“, mówi dr Panos Deloukas z the Wellcome Trust Sanger Institute.

“Znaleźliśmy silne dowody, że mutacje SNP blisko genów, gdzie leży większość regionów regulatorowych, może mieć istotny wpływ na aktywność genów“, powiedziała dr Barbara Stranger z WT Sanger Institute. “Mimo, iż wiele efektów było wspólnych dla badanych czterech populacji z HapMap, pokazaliśmy także, że znacząca liczba efektów była ograniczona tylko do jednej populacji“.

Ponadto naukowcy pokazali, że geny odpowiedzialne za podstawowe funkcje komórki tzw. geny referencyjne są mniej podatne na mutacje genetyczne. “To było dokładnie to, czego się spodziewaliśmy: nie można wprowadzać dużych zmian w fundamentalne procesy życiowe i przewidujemy, że efekty mutacji w tych genach są silnie ograniczone“, mówi dr Dermitzakis.

Analizy również wykryły warianty SNP, które wpływają na aktywność genów zlokalizowanych daleko od regionów kodujących. Regulacja genetyczna w genomie ludzkim jest bardzo złożona i zmienna: narzędzie do wykrywania takich odległych efektów poszerzy poszukiwania mutacji wywołujących choroby. Autorzy zanotowali, że niewielka ilość 270 próbek, które wykorzystano w badaniach jest bardzo czuła na wykrywanie tylko najsilniejszych efektów.

Joanna Czwojdrak

źródło: bioinfo-online.net

———————————
Oryginalna publikacja: Barbara E Stranger et al., “Population genomics of human gene expression”, Nature Genetics 39, 1217 - 1224 (2007), Published online: 16 September 2007, doi:10.1038/ng2142