Ostanie badania przeprowadzone przez naukowców z Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM) w Hiszpanii i opublikowane na łamach “Journal of Molecular Biology” przyniosły odkrycie mechanizmu kompensującego brak odwrotnej transkryptazy u wirusa HIV. To może utrudnić badania nad lekami przeciwko HIV będącymi głównie inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Odwrotna transkryptaza jest enzymem wirusowym biorącym udział w replikacji jego materiału genetycznego. Katalizuje on proces odwrotnej transkrypcji - syntezy DNA na matrycy RNA wirusa. Enzym ten jest jednym z głównych celów leków antyretrowirusowych. Może on ulegać destabilizacji na różne sposoby - jest wrażliwy na działanie proteaz, dzięki czemu hamowana jest aktywność wirusa. Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTIs - ang. reverse transcriptase inhibitors) stanowią dużą grupę leków przeciwko HIV i budzą ogromne nadzieje w walce z chorobą.

Niezależnie od powstających leków i wiedzy na temat wirusa HIV, proces replikacji jego genomu i roli odwrotnej transkryptazy nie jest do końca znany. Wiemy, że wirus produkuje własne proteazy, które mogą degradować białkowe prekursory odwrotnej transkryptazy i innych białek. Jest to prawdopodobny mechanizm usuwania zmutowanych białek. To hamuje żywotność wirusa. Istnienie tego mechanizmu jest pewne, natomiast nie wiemy nic na temat jego regulacji. Jest ona na pewno bardzo precyzyjna, ponieważ każde jej zakłócenie mogłoby powodować zmniejszenie infekcyjności HIV. Zrozumienie tego procesu mogłoby pozwolić na wykorzystanie aktywności proteazy wirusowej do opracowania leków jeszcze skuteczniejszych niż do tej pory.

Dodatkowe badania dowodzą, że niektóre mutacje w genie odwrotnej transkryptazy powodują, że wadliwe białko wirusa jest jeszcze bardziej wrażliwe na działanie własnej proteazy, co powoduje spadek wirulencji. Poza tym zauważono, że ciągłe pasażowanie atenuowanych cząsteczek wirusa HIV zwiększa po pewnym czasie ich wirulencję. Jest to prawdopodobnie związane z pojawieniem się mutacji w cząsteczce proteazy wirusa, co zmniejsza jej aktywność degradacyjną, powodując wzrost stabilności odwrotnej transkryptazy i w konsekwencji wzrost możliwości infekcji.

Jest nadzieja, że dalsze badania nad rolą proteaz wirusowych pomogą wykorzystać je przeciwko “własnemu gospodarzowi” i tym samym obejść problemy przy opracowywaniu leków przeciw wirusowi HIV.

Magdalena Szuplewska

źródło: ScienceDaily.com

———————————
Oryginalna publikacja: Tania Matamoros, Baek Kim and Luis Menéndez-Arias, “Mechanistic Insights into the Role of Val75 of HIV-1 Reverse Transcriptase in Misinsertion and Mispair Extension Fidelity of DNA Synthesis”, Journal of Molecular Biology, Volume 375, Issue 5, 1 February 2008, Pages 1234-1248, doi:10.1016/j.jmb.2007.11.021