Opracowana przez międzynarodowy zespół naukowców nowa strategia dostarczania genów do komórek ma przede wszystkim podnieść bezpieczeństwo terapii genowej z wykorzystaniem adenowirusów. Praca została opublikowana na łamach czasopisma “Cell“.

Dotychczasowe wyniki badan mówiły, że zawiesina zmodyfikowanych genetycznie adenowirusów podawana dożylnie ulega akumulacji w wątrobie, infekując hepatocyty, zamiast krążyć po organiźmie i docierać do komórek docelowych. W ten sposób zwiększa się niebezpieczeństwo cytotoksycznego działania wirusów. Było to nawet przyczyną pierwszego zgonu pacjenta w 1999 roku, któremu podano adenowirusy mające wprowadzić prawidłowy konstrukt genu kodującego transkarbamylazę ornitynową szlaku ornitynowego w wątrobie. Wirusy jednak niebezpiecznie się namnożyły i doprowadziły do nadmiernej reakcji ze strony układu immunologicznego i dysfunkcji wielonarządowej.

Ogólnie adenowirusy składają się z trzech rodzajów białek: pentonów, heksonów i włókien. Badacze do tej pory byli zdania, że zasadniczy mechanizm transdukcji wirusowej polega na interakcji wirusowego włókna z receptorem komórki. Jednak wprowadzanie mutacji do genu białka-włókna nie zastopowało namnażania sie wirusów in vivo.

Badacze poinformowali właśnie na łamach czasopisma “Cell”, że odkryli, iż adenowirusy typu 5 wykorzystują zupełnie inny mechanizm niż do tej pory sądzono. Okazało się, że to podjednostki heksony interagują z domenami glutaminowymi czynnika X krzepnięcia krwi. Wprowadzenie mutacji w genie heksonów zablokowało transfer genu do komórek wątroby.

Naukowcy zauważyli, że prawidłowa transdukcja poprzez włókna ma miejsce, gdy wirusy podawane są domięśniowo lub do kultur komórkowych, jednak w przypadku iniekcji dożylnej prowadzi do nadmiernej cytotoksyczności. W ten sposób będzie można inżynierować genetycznie adenowirusy tak, aby jeszcze bezpieczniej móc stosować terapię genową u pacjentów.

hlbiotech

źródło: ScienceDaily.com, “Safer Gene Therapy May Be Possible Using Novel Approach”

———————————
Oryginalna publikacja: Simon N. Waddington et al., “Adenovirus Serotype 5 Hexon Mediates Liver Gene Transfer”, Cell 2008 Feb 8;132:397-409, 08 February 2008

Przeczytaj również:
- Stephan A. Vorburger, Kelly K. Hunt, “Adenoviral Gene Therapy“, The Oncologist, Vol. 7, No. 1, 46-59, February 2002,
- Eliot Marshall, “Gene Therapy Death Prompts Review of Adenovirus Vector“, Science 17 December 1999, Vol. 286. no. 5448, pp. 2244 - 2245, doi:10.1126/science.286.5448.2244
- Tom Hollon, “Researchers and regulators reflect on first gene therapy death“, Nature Medicine 6, 6 (2000), doi:10.1038/71545